●●●
最近，北京大学干细胞中心邓宏魁教授和天津市第一中心医院沈中阳教授合作，成功完成国际首例1型糖尿病患者接受化学重编程诱导多能干细胞（CiPSC）分化的胰岛样细胞移植手术。
-01-
CiPSC诱导分化的胰岛样细胞移植
根据报道，本次接受了CiPSC诱导分化的胰岛样细胞移植术的受试者，是一位病史长达11年的1型糖尿病患者，在移植后当天患者即可恢复正常活动，并且胰岛细胞存活良好，空腹C肽由移植术前的0.02ng/ml上升至术后0.31ng/ml，移植后第10天，患者血糖稳定，每日胰岛素需要量已经降低至移植前的一半。（应注意的是：这是短期效果）
最近，关于1型糖尿病的细胞疗法新闻比较多，美国FDA刚刚审批通过了第一个胰岛细胞疗法：Lantidra作为产品上市，备受国际争议，因为从尸体中提取胰岛细胞进行移植，怎么看都更接近器官移植更多一些！
iPSC分化的胰岛细胞移植，美国Vertex公司无疑是先驱，其治疗产品VX-880于2021年3月获得美国FDA批准进行1/2期临床试验，根据其上月底的报告，接受VX-880治疗的6例患者均在不同程度上恢复了胰岛素分泌，血糖控制得到改善，血糖在目标范围内的时间（TIR）得到延长，外源性胰岛素用量减少或停用，在90天后的评估期间未发生严重低血糖事件（SHE）。
我想除了本身的研究进展，这些因素也是让邓教授要加速把CiPSC推向临床的重要原因吧。
-02-
一些需要讨论的问题
不过我们看了邓宏魁教授小组在去年和今年在Nature子刊发表的两篇与此次临床非常相关的文章，也让我们觉得还有很多问题需要探讨。
这里面就包括了：
2022年的《Humanpluripotentstem-cell-derivedisletsamelioratediabetesinnon-humanprimates》人类多能干细胞衍生的胰岛改善非人灵长类动物的糖尿病
在这项研究中，我们从人类化学诱导多能干细胞（HCIPSC-胰岛）中生成了胰岛，并表明将HCIPSC-胰岛单剂量经门静脉输注到糖尿病非人灵长类动物中可有效恢复内源性胰岛素分泌并改善血糖控制。所有受试猕猴的空腹和平均餐前血糖水平显著下降，同时伴有进餐或葡萄糖反应性C肽释放和体重总体增加。值得注意的是，在四只长期随访的猕猴中，与峰值相比，平均血红蛋白A1c下降了2%以上，而移植后15周，平均外源性胰岛素需求减少了49%。
总的来说，研究揭示了hPSC-胰岛用于临床前糖尿病治疗的可行性，标志着hPSC-胰岛的临床转化向前迈出了实质性的一步。
2023年的文章则调整了输注方式并取得更好的临床效果，作者证明了在八只非人类灵长类动物（五雄三雌）中，成功地将hPSC衍生的胰岛移植到腹部的一个新的移植部位，即前直肌鞘下。在这项原理验证研究中，我们发现hPSC胰岛在移植后存活并逐渐成熟，从而改善了糖尿病灵长类动物的血糖控制。值得注意的是，C肽分泌对移植后6周的膳食刺激有反应，其刺激指数与天然胰岛的刺激指数相当。平均餐后C肽水平从移植后8周达到约2.0ng/ml，这比之前在门静脉输注hPSC胰岛后获得的峰值高5倍，并且与12周时糖化血红蛋白水平降低44%相关。
不过2023年的文章中，作者也认为应该在更大的队列中进行更多的涉及移植长期随访的研究，这说明作者也认为在非人灵长类的研究中，依然缺乏长期随访的结果。
事实也正是如此，2022年发表的研究，在移植后5-6个月后，两只猕猴出现了移植物衰竭（另两只猕猴死于免疫抑制相关的并发症），虽然对猕猴进行的尸检没有发现畸胎瘤或肿瘤发生的证据，但实际上观察到β细胞的水平下降了。
作者也不禁感叹到，糖尿病猴的短期改善是否与移植的SC-胰岛的不成熟或非胰腺胰岛素分泌细胞的存在尚待确定。
-04-
笔者的疑问
针对此次临床，我们的疑问是：
1、糖尿病猴的长期效果究竟如何，从发表文章看2022年的长期结果（4只猴子在6个月都死了）并不好，不至于因为那样的结论就能获得卫健委和专家的审批通过！那么是怎样的长期安全性和有效性数据获得了上临床的资格？
2、虽然前述作者在非人灵长类模型中证实了采取腹部前直肌鞘下的移植能实现更长期的安全性和有效性，但是此次临床方案为何没有采取该移植方案，而依然使用经皮经肝门静脉细胞移植术，胰岛样细胞混悬液通过50ml注射器缓慢输入门静脉主干（详见中国临床试验注册中心网站该项目备案内容），这里面是作何考量？
4、当然还有更多的关于CiPSC诱导胰岛细胞的基础性问题，譬如是否需要成熟分化、未分化细胞的致瘤性、胰岛细胞的长期体内留存、是否是非胰腺胰岛分泌细胞起作用等等一系列问题还有待更多科学上的讨论。
总之，我们希望中国的iPSC临床试验能够早日获得成功，不过如果每一步都能走得扎实点那就更好了。
乘干细胞之东风——火爆“外泌体”的崛起
—END—
-科普情怀责任-
